“临床惰性”使血糖达标难
□本报记者杨六香
“众所周知，良好的血糖控制可以降低糖尿病并发症风险，但我国接受治疗的糖尿病患者只有39.7%达到了推荐的糖化血红蛋白目标”。在近期于北京举行的中国糖尿病治疗策略研究(以下简称“策略研究”)结果发表会上，“长江学者”特聘教授、中山大学附属第三医院教授、中山大学糖尿病研究所所长翁建平如此表示。
“临床惰性”使联合治疗延迟
糖尿病患者不但发生微血管病变的风险明显增加，发生大血管病变的风险也显著高于非糖尿病患者。我国知名学术期刊《中国科学：生命科学》数据显示，2013年，糖尿病已成为全球第七位致残原因。我国是全球糖尿病患者人数最多的国家，成年2型糖尿病患者人数约为1.13亿，占全球糖尿病患者总数的1/4。
相关文献认为，2型糖尿病是以进行性衰退的胰岛β细胞功能、持续存在的胰岛素抵抗，以及包括肠促胰素受损等其他异常病理生理机制为特点，这些复杂的病理生理机制导致了随疾病进展血糖控制的进行性恶化。《中国2型糖尿病防治指南(2010年版)》(以下简称《指南》)指出，高血糖的药物治疗多是基于导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。根据作用效果的不同，口服降糖药可以分为促胰岛素分泌剂(磺脲类、格列奈类、DPP-4抑制剂)和非促胰岛素分泌剂(双胍类、噻唑烷二酮类药物、α-糖苷酶抑制剂)。磺脲类和格列奈类直接刺激胰岛素分泌；DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂通过减少体内GLP-1(胰高血糖素样肽-1)的分解而增加GLP-1浓度，从而促进胰岛素分泌；双胍类的主要药理作用为减少肝葡萄糖的输出；噻唑烷二酮类药物的主要药理作用为改善胰岛素抵抗；α-糖苷酶抑制剂的主要药理作用为延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收。生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗措施，应该贯彻于糖尿病治疗的始终；如果单纯生活方式干预不能使血糖控制达标，应开始药物治疗。
据介绍，目前国内外的多个指南中，均推荐糖尿病的药物治疗流程为阶梯式强化治疗。首选药物是二甲双胍，如果血糖控制不佳，应从二甲双胍单药治疗进入到二联治疗，也就是以二甲双胍为基础的两种药物联合使用；如果二联治疗后血糖仍不能达标，可以开始三联口服药物治疗，或者转用以胰岛素为基础的治疗方案。《指南》指出，如果没有禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。不适合二甲双胍治疗者可选择胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂。如单独使用二甲双胍治疗而血糖仍未达标，则可加用胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂(二线治疗)。不适合使用胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂者可选用噻唑烷二酮类药物或DPP-4抑制剂。
但翁建平指出，虽然目前国内外权威指南均积极推荐“单药-二联-三联-联合注射治疗”的序贯治疗，但由于缺乏高质量的循证医学证据支持中国医生做出治疗选择，临床实践中很多医生往往不能及时启用联合治疗，造成患者长期处于高血糖的状态，这就是“临床惰性”。
新证据支持联合用药
据介绍，目前二甲双胍联合磺脲类是临床研究和实践中应用最广泛的二联治疗方案。此方案已被证实可有效降低糖化血红蛋白，但伴有体重增加和低血糖风险的增加。“怎样的药物联用才更适合中国患者，如何克服‘临床惰性’并把握联合用药治疗的时机以达到更好的血糖控制，一直是我们在临床中不断探索和思考的问题。”翁建平表示。
基于此，2012年8月，由中华医学会和中山大学支持、中山大学附属第三医院牵头的“策略研究”正式启动，旨在对“二甲双胍+西格列汀”为基础的二联和三联治疗方案的有效性和安全性进行研究。全国范围237个临床研究中心的研究人员参与其中，25个省份不同年龄、性别的5535名2型糖尿病患者入组。目前该研究已完成，相关成果刊发于《中国科学：生命科学》(英文版)2017年第三期。
“策略研究”显示，在二甲双胍单药治疗效果不佳的受试者中，加用DPP-4抑制剂西格列汀治疗16周，能显著降低糖化血红蛋白，血糖达标率为44.3%；而双药治疗未达标患者，第二十周及时添加第三种国内常用的治疗药物(格列美脲、格列齐特、瑞格利奈或阿卡波糖)联合治疗后，也可进一步降低糖化血红蛋白。在整个“策略研究”期间血糖总体达标率为62.3%，并且耐受性良好。研究提示，早期及时启动二联及三联治疗能够有效改善血糖水平，为克服“临床惰性”提供了依据及可行的解决方案。
为什么把二甲双胍及西格列汀作为联合用药的基础来进行研究？翁建平解释说，在降糖药物联用的原则上，指南建议选择作用机制互补、不良反应不重叠或重叠最少的药物联用，力求做到良好地控制血糖，并将不良反应降到最低，尤其是将体重增加以及低血糖方面的不良反应降到最低。西格列汀与二甲双胍的作用机制不同，一个是克服胰岛素抵抗性，一个是增加胰岛素的分泌，可以互补；另外，西格列汀对体重的影响是中性的，且低血糖反应少。因此，“策略研究”将二者的组合作为导入治疗。
中华医学会糖尿病学分会候任主任委员、南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科主任朱大龙教授认为，“策略研究”将肯定能够用于指导临床，也可能会改变糖尿病防治指南。
翁建平也谈到，该项研究有其局限性，如果研究再持续三年或者五年，会解决更多的问题，比如药物的遗传学问题，持续的疗效和并发症的问题等等。